Ο Μεταξάς συνάντησε πρώτη φορά τον Βενιζέλο στις 6 Οκτωβρίου 1910, όταν ο Βενιζέλος τον κάλεσε ως Πρωθυπουργός, και του πρόσφερε την θέση του πρώτου Υπασπιστού. Του ζήτησε να γίνει διευθυντής του στρατιωτικού του γραφείου και προσωπικός του σύμβουλος για τα στρατιωτικά θέματα. «Έχω απόφασιν να εργασθώ ανενδότως εις την δημιουργίαν στρατού αρτίου και εις την εμπέδωσιν αυστηράς πειθαρχίας. Ζητώ την συνδρομήν σας εις το έργον μου τούτο». Ο Ιωάννης Μεταξάς, ήδη αναγνωρισμένη αξία, αν και μόνο Λοχαγός Α τάξεως, δέχθηκε μετά από ώριμη σκέψη την θέση και ένας μεγάλος «διάλογος» άνοιξε ανάμεσα στους δύο επιφανείς άνδρες, καθοριστικός για την ιστορία της Ελλάδος. Ο κύριος λόγος που ο Βενιζέλος τον επέλεξε, ήταν η προϊστορία του Ι.Μεταξά. Άριστος στη Σχολή Ευελπίδων και με μεταπτυχιακές σπουδές στην Ακαδημία Πολέμου του Βερολίνου, είχε μετά την επιστροφή του ενταχθεί, από το 1901-1909 στο νεοσύστατο Σώμα Γενικών Επιτελών, όπου εργάστηκε εντατικά για την προπαρασκευή του στρατού προς πόλεμο, την εκπαίδευση, την επιστράτευση, την οργάνωση των συγκοινωνιών και τις υπηρεσίες ανεφοδιασμού του στρατεύματος. Όταν το 1909 διαλύθηκε το Σώμα Γενικών Επιτελών επανήλθε στο Μηχανικό ως διοικητής λόχου. Δεν συμμετείχε στην επανάσταση των κατώτερων αξιωματικών στο Γουδή, αλλά αυτό δεν στάθηκε εμπόδιο στην επιλογή του Βενιζέλου. Η παρουσία του Μεταξά θα συντελέσει κατά πολύ στην επιτυχία των ελληνικών όπλων και στο αποτέλεσμα των Βαλκανικών Πολέμων. Από την θέση του ενήργησε πολλαπλά, ως σύμβουλος, ως επιτελής, ως στρατιωτικός εμπειρογνώμων, ως διπλωμάτης. Αμέσως μετά τους Βαλκανικούς πολέμους ο Βενιζέλος πρότεινε στο Μεταξά, την Γενική Διοίκηση Μακεδονίας, πολιτική θέση που ο Μεταξάς απέρριψε αμέσως και προτίμησε να παραμείνει στο στρατό πιστός στον όρκο του του αξιωματικού. Με τον βαθμό του αντισυνταγματάρχη εισηγήθηκε την σύσταση Σχολείου Ανωτέρας Μορφώσεως Αξιωματικών του οποίου ανέλαβε την διοίκηση με λαμπρά αποτελέσματα. Αυτή ήταν η εποχή, 1913-1915, που υπέβαλλε στον Βενιζέλο τα δέκα Υπομνήματα, με (αύξοντα αριθμό Ι-Χ), με τα οποία τον ενημέρωνε για τα επόμενα βήματα που έπρεπε να κάνει η Ελλάδα στον στρατιωτικό τομέα, εν όψει πιθανού νέου πολέμου με την Τουρκία. Αυτά είναι τα κρίσιμα χρόνια που έφεραν αντιμέτωπο τον Μεταξά με τον Βενιζέλο για καθαρώς στρατιωτικά θέματα αλλά με πολιτικές προεκτάσεις και επιπτώσεις και οδήγησαν τον Μεταξά στην παραίτηση του, από την θέση του Αρχηγούτου Επιτελείου, την 17η Φεβρουαρίου 1915. Με την ίδια ημερομηνία είναι και το αντίστοιχο Υπόμνημα ΙΧ, περί της αρνήσεως συμμετοχής του Ελληνικού στρατού στην εκστρατεία των Δαρδανελλίων, την είσοδο της Ελλάδος στον πόλεμο. Το πρώτο Υπόμνημα Ι, γραμμένο προ του Μαρτίου 1914, που ήταν η στρατηγική πρόταση του Μεταξά για αιφνιδιαστική επίθεση κατά της Τουρκίας, δεν εισακούσθηκε από τον Βενιζέλο, οδηγούμενο από την αγγλική πολιτική. Οι αντίθετες απόψεις Βενιζέλου- Μεταξά οδήγησαν στην εξορία του Μεταξά, στην Κορσική 1917-1920 και στην καταδίκη του σε θάνατον. Ο Ιωάννης Μεταξάς ως Αρχηγός του κόμματος των Ελευθεροφρόνων, μετέχει σε οικουμενικές κυβερνήσεις και κυβερνήσεις συνασπισμού από 4.12.1926 έως 4.7.1928. Στο διάστημα αυτό .θα εργασθεί σκληρά για να λύσει προβλήματα ύδρευσης της πρωτευούσης, ηλεκτροφώτισης, οδοποιίας, έργα που θα εγκαινιάσει αργότερα ο Ελευθέριος Βενιζέλος. Εκ μέρους του «Βενιζελικού Τύπου» θα του γίνει σκληρός πόλεμος απαξίωσης και ύβρεων στο πρόσωπο του Ιωάννη Μεταξά Το αποτέλεσμα θα είναι να χάσει τις εκλογές του Αυγούστου 1928 και να αποφασίσει να αποσυρθεί προσωρινά από τον πολιτικό στίβο (ΗΜΕΡΟΛΟΓΙΟ τομ. ΙΙΙ σελ. 553-555 & «ΑΜΑ ΛΕΙΨΗ Ο ΣΚΟΠΟΣ»).
Είισης, η αντιμετώπιση του συμφώνου ΒΕΝΙΖΕΛΟΥ & ΜΟΥΣΟΛΙΝΙ, το «Ελληνοϊταλικό Σύμφωνο Φιλίας Συνδιαλλαγής και Δικαστικού Διακανονισμού», συνθήκη μεταξύ Ελλάδας και Ιταλίας που υπεγράφη στις 23 Σεπτεμβρίου 1928 στην Ρώμη, από τον Ελευθέριο Βενιζέλο, υπήρξε μια ακόμη αντιπαράθεση μεταξύ του Μεταξά και του Βενιζέλου.
Το 1933 ο Μεταξάς, ως εκλεγμένος Αρχηγός των Ελευθεροφρόνων κατέθεσε στη Βουλή Δίωξη κατά του Βενιζέλου με την κατηγορία της ηθικής αυτουργίας του κινήματος του 1933. Η απολογία του Βενιζέλου είναι και η τελευταία του παράσταση στο βήμα της Βουλής. Ακολούθησε η αρθρογραφία τους 1934-1935 με θέμα τα αίτια τουΕθνικού Διχασμού. Η πρώτη επιστολή του Βενιζέλου στο Ελεύθερον Βήμα, στις 11 Οκτωβρίου 1934 έχει τίτλο: Εις τας παραμονάς ενός αγριωτάτου εμφυλίου πολέμου (συνολικά έγραψε 32 επιστολές). Η τελευταία επιστολή του Ιωάννη Μεταξά που εγράφη στην Καθημερινή, την 23η Ιανουαρίου 1935 (απήντησε με 65 επιστολές) είχε τίτλο: Η νέα ελληνική γενεά δύναται ν'αναστηλώση τα ιδεώδη που συνέτριψε η θεομηνία του Βενιζέλου. Σαράντα μέρες αργότερα, την 1 Μαρτίου 1935 εκδηλώνεται η επανάσταση του Ναυτικού. Ο Ι. Μεταξάς, ως αρχηγός των Ελευθεροφρόνων, ανέλαβε εκ μέρους της κυβερνήσεως Τσαλδάρη, ως υπουργός άνευ χαρτοφυλακίου, την πάταξη του κινήματος. ΄Όπως γράφει ο Γρ. Δαφνής στο έργο του Η Ελλάς μεταξύ δύο Πολέμων 1923-1940. Αθήνα, Κάκτος 1997: «Η Επανάστασις απεφασίσθη από τον Ελευθέριον Βενιζέλον και τα ελατήρια της αποφάσεως αυτής ήσαν καθαρώς προσωπικά». Στο έργο αυτό υπάρχει εκτεταμένη καταγραφή για το κίνημα του 33 και για την επανάσταση του ναυτικού του 1935 (Β' τομ. σσ. 205-355). Το αποτέλεσμα μετά την αποτυχία του κινήματος ήταν η καταδίκη από το στρατοδικείο1130 αξιωματικών, ορισμένων εις θάνατον. Καταδικάσθηκαν 60 και οι 55 διέφυγαν στο εξωτερικό, άλλοι απετάχθηκαν από το στράτευμα ή πήραν ελαφρότερες ποινές. Αυτό είναι το «αποτακτικό» που δίχασε εκ νέου λαό, στρατό και εξουσία. Στην δίκη των πολιτικών που άρχισε την 23 Απριλίου 1935 από την οποίαν απουσίαζαν οι: Ελ Βενιζέλος, Νικ Πλατήρας, Γεώργ. Μαρής, Ιωσ Κούνδουρος, Π, Αργυρόπουλος, Κυρ, Βενιζέλος κλπ.. κατέθεσε και ο Μεταξάς, ο οποίος υπεστήριξε ότι οι στρατοδίκες ήταν αντίδικοι των κατηγορουμένων και όχι δικαστές και ότι οι δίκες ήταν σκοπιμότητας και δεν απέβλεπαν στην απονομή δικαιοσύνης. Επίσης ότι στο εδώλιο των κατηγορουμένων απουσίαζαν ο Πρωθυπουργός Τσαλδάρης και οι Υπουργοί Κονδύλης και Χατζηκυριάκος. Στο ημερολόγιο του σημειώνει στις 29 Απριλίου 1935 ότι η λογοκρισία περιέκοψε την κατάθεσή του. Η απόφασις του στρατοδικείου εξεδόθη την 5 Μαίου και επέβαλε την ποινή του θανάτου στους Ε. Βενιζέλο, Νικ. Πλαστήρα, Ιως. Κούνδουρο και Εμ. Τζανακάκη, και ελαφρότερες ποινές σε άλλα πολιτικά πρόσωπα. Ο Βενιζέλος και ο Πλαστήρας κατέφυγαν στη ιταλική Δωδεκάννησο και εκείθεν με υπερωκεάνιο που έστειλε ο Μουσσολίνι, στην Ρώμη. Ο Βενιζέλος δεν θα επιστρέψει πλέον στην Ελλάδα αλλά ένα χρόνο αργότερα θα αποβιώσει στο Παρίσι. Λίγες μέρες προ του θανάτου του σε επιστολή που απευθύνει προς τον Λ. Ρούφο, επικροτεί την ανάθεση του Υπουργείου Στρατιωτικών στον Ιωάννη Μεταξά, την 5η Μαρτίου 1936. (ΓΕΩΡΓΙΑΔΗ ΣΩΤΗΡΙΟΥ - ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ ΤΟΥ ΥΠΟΝΑΥΑΡΧΟΥ ΒΕΝΙΖΕΛΟΣ - ΠΛΑΣΤΗΡΑΣ- ΜΕΤΑΞΑΣ). Τα κείμενα που παρατίθενται σε μορφή pdf περιλαμβάνονται στον Β' τόμο του Ημερολογίου του Ιωάννη Μεταξά (σελ.226-445). Εκτός από τα Υπομνήματα στις σελίδες αυτές είναι καταγεγραμμένες οι συζητήσεις του Μεταξά με τον Βενιζέλο, για τα αντίστοιχα θέματα, οι επιστολές του Ιωάννη Μεταξά προς την σύζυγό του, με γεγονότα αυτής της εποχής και οι ιστορικές εισαγωγές του επιμελητού της έκδοσης του Ημερολογίου Χρ. Χρηστίδη.
...ισχυρά φυσιογνωμία υπήρξεν ο Ελευθέριος Βενιζέλος. ΄Εδωσε το ονομά του και έθεσε την σφραγίδα του εις ολόκληρον την περίοδον της νεωτέρας ιστορίας της Ελλάδος. ...η τελευταία του κραυγή...υπήρξε αληθώς Ελληνική κραυγή...